Riedl MA, Farkas H, Aygören-Pürsün E et al. Oral sebetralstat for on demand treatment of hereditary angioedema attacks. N Engl J Med, 2024: in press

L’angiœdème héréditaire (AOH) est une maladie rare de transmission autosomique dominante, le plus souvent en rapport avec une mutation du gène SERPING1 qui code pour le C1 inhibiteur. Il existe des maladies de type 1 (déficit en C1 inhibiteur) et type 2 (dysfonction avec activation incontrôlée de la kallicréine). Les patients présentent des épisodes aigus, récurrents et imprévisibles d’angiœdème pouvant toucher toutes les zones du corps avec surtout des œdèmes cutanés des mains, pieds et visage, une atteinte de la muqueuse digestive ou encore des voies aériennes supérieures. Ces épisodes peuvent durer de 1 à 5 jours. Le traitement préventif repose sur une prophylaxie par berotralstat après l’âge de 12 ans. Les traitements des crises aiguës actuellement disponibles doivent être administrés par voie intraveineuse ou sous-cutanée, ce qui en complique l’utilisation. Or on sait que la mise en place d’un traitement précoce limite la progression des œdèmes.

Le sebetralstat est un inhibiteur oral de la kallicréine plasmatique qui a été développé pour le traitement des crises d’AOH.

Le but de ce travail était d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du sebetralstat en comparaison d’un placebo en prise orale à la demande, en cas de crise d’AOH.

Il s’agissait d’un essai randomisé de phase III, en double aveugle, placebo-contrôle réalisé dans 17 pays entre février 2022 et juin 2023. Les participants inclus étaient ceux avec un AOH de type 1 ou 2 confirmé, de plus de 12 ans, ayant fait au moins deux crises dans les 3 mois précédents l’inclusion. Ils étaient randomisés selon un schéma de double cross-over pour recevoir soit du sebetralstat à 300 mg, à 600 g ou un placebo selon les six séquences possibles. Une 2e dose du traitement attribué pouvait être administrée 3 heures après la première prise.

Le critère de jugement principal était une amélioration des symptômes après la prise du traitement, évaluée par une échelle de changement d’état de sept points allant de “très amélioré” à “aggravation des symptômes” avec une baisse d’au moins deux points 12 heures après la prise du traitement. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer la réduction de la sévérité et la résolution complète de la crise.

Au total, 136 participants (> 12 ans et jeunes adultes) ont été randomisés dans une des six séquences. L’amélioration des symptômes avec 300 mg ou 600 mg de sebetralstat était plus rapide qu’avec le placebo (p < 0,001 et p = 0,001) avec un temps médian d’amélioration de 1,61 heures (IQ : 0,78-7,04), 1,79 heures (IQ :[...]

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