Savarirayan R, De Bergua JM, Arundel P et al. Oral Infigratinib therapy in children with achondroplasia. N Engl J Med, 2024:in press.

L’achondroplasie est une maladie génétique responsable d’un nanisme due à des variants pathogènes du gène codant pour le récepteur 3 du facteur de croissance fibroblastique (FGFR3). Ceci altère le processus d’ossification endochondrale du squelette par inhibition de la prolifération des chondrocytes. Actuellement, seul un traitement par vosoritide, administré quotidiennement en sous-cutanée, a été approuvé.

L’infigratinib est un inhibiteur oral du FGFR-3. Il agit directement en inhibant la phosphorylation du récepteur FGFR permettant ainsi, dans les modèles animaux, une amélioration de la croissance appendiculaire et axiale du squelette.

Le but de cet essai de phase II était d’identifier les doses efficaces et sans risque du traitement oral par infigratinib chez des enfants atteints d’achondroplasie.

Il s’agissait d’un essai multicentrique, international, réalisé à partir de juillet 2020 dans 19 sites hospitaliers. Les critères d’inclusion étaient des enfants de 3 à 11 ans avec une confirmation génétique d’achondroplasie. Les critères d’exclusion étaient la prise d’un autre traitement pour la maladie et un antécédent de chirurgie d’allongement des membres. L’étude comprenait une phase d’augmentation des doses où les patients étaient répartis en cinq cohortes pour recevoir par jour soit 0,016 mg/kg (cohorte 1), soit 0,032 mg/kg (cohorte 2), soit 0,064 mg/kg (cohorte 3), soit 0,128 mg/kg (cohorte 4) ou soit 0,25 mg/kg (cohorte 5) pendant 6 mois. Puis les patients continuaient le traitement pour 12 mois avec augmentation possible des doses pour les cohortes 1 et 2.

L’objectif primaire de la phase d’augmentation des doses était d’identifier la dose optimale d’infigratinib sur la base de l’efficacité et de la sécurité du traitement. L’objectif primaire de sécurité était d’établir l’incidence des effets secondaires qui conduisaient à la diminution ou à l’arrêt du traitement. L’objectif primaire d’efficacité était d’évaluer à 12 et 18 mois le changement par rapport à l’inclusion de la vélocité de croissance staturale annuelle.

Au total, 72 enfants d’âge moyen de 7,5 +/– 2,2 ans (58 % de filles) ont été inclus dans les cinq cohortes. La durée moyenne du traitement était de 485 +/– 83 jours. Tous les patients ont eu au moins un effet secondaire, léger dans 54 % des cas, modéré dans 39 % et sévère dans 7 % des cas, sans différence entre les cohortes. Dans 10 % des cas, l’effet indésirable était relié au traitement (dyspepsie, baisse des taux de vitamine D, perte d’appétit et hyperphosphatémie). Aucun arrêt de traitement n’a eu lieu.

À 12 mois,[...]

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